近日，兽医学院动物疫病预防控制全国重点实验室、国家兽医微生物耐药性风险评估实验室、广东省兽药研制与安全评价重点实验室孙坚教授团队在中科院一区Top期刊Journal of Cleaner Production (影响因子9.7)在线发表了题为“Designing a reengineered probiotic yeast to spontaneously degrade residual antibiotics in gut during antimicrobial therapy”的研究长文。
抗生素的大量使用引起的药物残留是细菌耐药性进化的重要推手，已经严重威胁动物源性食品安全与公共卫生安全。为降低抗生素残留对病原菌造成的选择压力，延缓细菌耐药性的发展，孙坚教授团队前期提出了“以子之矛攻子之盾”理念，通过酵母平台异源表达细菌四环素降解酶Tet(X4)的“生物工厂”，生产降解四环素残留的功能酶以实现环境改良（Sci Total Environ 2022, 影响因子9.8）。
在此基础上，利用Tet(X4)黄素单加氧酶的特性，通过搭载铜基类芬顿催化物的方式增强了Tet(X4)在环境原位中的降解效率（Chem. Eng. J. 2023 影响因子: 15.1）。进一步通过利用酵母全细胞裂解物中的生物基质，为Tet(X4)原位抗生素降解中提供必需的辅因子与结构保护，大幅度降低其使用成本并增加了稳定性（Environ. Int. 2023,影响因子: 11.3）。近期，为了更好地从源头控制抗生素的污染问题，孙坚教授团队基于益生菌布拉迪酵母（Saccharomyces boulardii）开发了一种能够实现肠道抗生素原位清除的生物降解平台。研究首先通过对不同类型益生菌的抗生素敏感性以及耐药基因传播风险进行综合评估，筛选出稳定性最好、风险最小的益生菌布拉迪酵母作为底盘生物。随后，通过基因工程改造获得工程酵母菌株EMYA-01。
研究发现，工程益生菌EMYA-01在不影响其固有益生特性的同时稳定表达酯酶EreA，快速对红霉素等大环内酯类抗生素进行降解。实验数据显示，EMYA-01能够在24小时内清除粪便混悬液中71.3±1.6%的红霉素残留。体内实验数据进一步表明，口服EMYA-01能有效清除小鼠肠道中残留的红霉素，但是不影响小鼠血浆、肝脏、肺脏、脾脏、肾脏等组织中红霉素的药物浓度。进一步肠道菌群分析发现，EMYA-01可以通过消除肠道中残留的红霉素，最大限度地挽救红霉素治疗时所破坏的微生物多样性。
上述工作利用功能益生菌定向清除动物肠道抗生素残留，能够在不影响血药浓度与药物疗效的情况下，降低服用抗生素动物粪便中的药物残留，大幅度缓解抗生素治疗过程中对动物肠道菌群的选择压力，减少细菌耐药性的进化传播，避免动物因使用抗生素而导致“二重感染”的出现，是耐药性防控与药物合理施用的新方案。
兽医学院博士毕业生贺骞与硕士研究毕业生林卓宇为共同第一作者，孙坚教授和任昊副教授为论文的共同通讯作者。相关研究获得了“国家自然科学基金”（项目编号：32102720）、“创新研究群体项目”（项目编号：32121004）、“广东省珠江人才计划本土创新科研团队项目”（项目编号：2019BT02N054）、“国家重点研发计划”（2022YFD1800400）、“广东省基础与应用基础研究重大项目”（项目编号：2020B0301030007）和“中国博士后科学基金”（项目编号：2024M751151）等项目的资助。
相关论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jclepro.2024.144177
文图/兽医学院
