近日，我校材料与能源学院制药工程系宋高鹏副教授在药物化学领域国际权威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（影响因子7.088，中科院1区Top期刊）在线发表了题为“Optimization, and biological evaluation of 3-O-β-chacotriosyl betulinic acid amide derivatives as novel small-molecule Omicron”的研究论文（论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115463），发现了一类基于马铃薯三糖桦木酸皂苷为结构骨架的新型小分子Omicron融合抑制剂。本研究是该团队在抗新冠病毒药物研究领域继Bioorganic Chemistry（2023, 131, 106316，中科院1区Top期刊）及European Journal of Medicinal Chemistry（2022, 238, 114426; 2021, 215, 113242）之后的又一标志性研究成果。
研究具有新颖作用机制的广谱抗病毒药物，对于应对SARS-CoV-2病毒的不断变异与传播有重要的意义。宋高鹏副教授联合南方医科大学刘叔文教授团队等综合利用假病毒模型、细胞－细胞融合、分子对接以及定点突变等实验，发现位于新冠病毒的刺突蛋白S表面的S1/S2亚基交界处富含“L-T-G”该特征氨基酸酸序列的结合空腔是潜在的调控新冠病毒感染和膜融合所必需的保守功能域，其氨基酸序列在Omicron等变异毒株中均高度保守。因此S蛋白表面的该结合空腔可作为开发小分子新冠病毒进入抑制剂的重要靶点。该研究团队以桦木酸BA为hit，运用多位点结合策略以及活性亚结构的拼合原理等药物设计的基本方法，对BA进行基于靶标结构和多样性导向的结构修饰，经过多轮的hit-to-lead等结构优化发现了一类基于马铃薯三糖桦木酸酰胺衍生物为结构骨架的新型小分子SARS-CoV-2融合抑制剂，并获得了先导化合物S-10。本研究利用假病毒感染、表面等离子共振SPR试验、免疫共沉淀实验、细胞－细胞融合实验、圆二谱实验、分子对接、定点突变实验等阐明S-10等桦木酸衍生物能够嵌入位于S蛋白表面的S1/S2交界处的富含“L-T-G”特征氨基酸序列的一个新的结合空腔，稳定了S蛋白的融合前构象，进而破坏了S蛋白的解离、融合、入侵的过程，从而发挥了广谱的抗新冠病毒作用。在初步成药性评价中，发现先导化合物S-10具有较高的体外代谢稳定性和较低的细胞毒性，是具有广阔开发前景的抗新冠病毒候选药物。该研究为开发新型的小分子新冠病毒融合抑制剂奠定了重要基础。
2020级资源利用与植物保护专业的硕士研究生刘铭健为该论文第一作者，南方医科大学博士研究生王进绅和暨南大学基础医学院施珊珊实验师为本论文的并列第一作者，宋高鹏副教授为论文主要通讯作者，南方医科大学刘叔文教授和暨南大学李素梅副教授为论文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金重点项目（82130101)、国家自然科学基金面上项目（82073722)、广东省基础与应用基础研究基金（2020KZDZX1039）等项目的资助。
文图/材料与能源学院 宋高鹏 刘铭健
